Anandamid a 2-AG - dva důležité endokanabinoidy

18.08.2023

Úvod

Většina známých kanabinoidů pochází z rostliny konopí, a proto se jim primárně říká fytokanabinoidy. Tyto kanabinoidy na lidské tělo působí prostřednictvím receptorů CB1 a CB2 našeho endokanabinoidního systému. Za objevení tohoto systému vděčíme vědeckému výzkumu českého doktora Lumíra Hanuše a jeho kolegy doktora Williama Devanea. K objevu ECS došli tito dva lékaři v roce 1992 na Hebrew University v Jeruzalémě.

Objevení tohoto systému trvalo tak dlouho především kvůli špatné reputaci konopí, které bylo po mnoho let v celém světě nelegální, a to i přes to, že

v roce 1973 vědci zjistili, že se v lidském mozku nachází specifická buněčná místa, která mohou být ovlivněna opioidy. Pro medicínu se jednalo o velmi důležitý objev. Tato vazebná místa, která se dají označit také za opioidní receptory, slouží jako přístaviště endogenních (v těle přirozeně produkovaných) ligand. Mezi tyto lidským tělem produkované opioidy patří například endorfin, dynorfon, enkefalin a metorfamid.

Díky našim opioidním receptorům je lidské tělo schopno potlačit reakce pocházející ze stresových situací (například bolest či strach). Někteří vědci věří, že se u nás tento systém vyvinul z instinktu přežití.

Dá se tedy předpokládat, že mnoho aktivních látek s podobnými vlastnostmi může být užitečných. Bavíme se například o potlačení bolesti, uvolnění svalového napětí, snížení krevního tlaku či tlumení panických záchvatů.

Co tedy spojuje tyto receptory s důležitými endokanabinoidy?

Receptory CB1 se nacházejí především v mozku, míše a centrální nervové soustavě, zatímco receptory CB2 najdete převážně v orgánech a tkáních, které jsou důležité pro náš imunitní systém. Nacházejí se v imunitních buňkách, leukocytech (bílé krvinky) a v našich mandlích. Jednou z nejdůležitějších funkcí receptorů imunitního systému je regulace zánětů. Výzkum CB2 receptorů je pro medicínu velmi důležitý, protože elektivní stimulace může eliminovat psychologické vedlejší účinky, což následně vede k úspěšné léčbě.^[1]

Již od počátku 90. let minulého století si vědci mysleli, že receptory CB1 mohou působit i na další oblasti. Receptory v centrální nervové soustavě se nacházejí převážně na interneuronech, které jsou zodpovědné za motoriku, vnímání bolesti, paměť a učení. Vědci z University of Bonn také zjistili, že receptory CB1 slouží jako výchozí body pro aktivitu neuronového vývoje v mozku. Studie na zvířatech na Hebrew University v Izraeli ukázaly, že je tyto receptory možné stimulovat konopím, což mělo za následek dočasné zastavení procesu stárnutí u myší. Pokud totiž myši nemají receptor CB1, jejich mozek stárne rychleji.^[2]. Vědci také zjistili, že s postupem věku se počet kanabinoidů v mozku snižuje. To znamená, že v lidském těle existuje méně látek, které se mohou vázat na proteiny (kanabinoidové receptory), což má za následek přerušení běžného signálního řetězce, a tudíž rychlejší proces stárnutí v mozku. Podle vědců může THC (fytokanabinoid v rostlině konopí) kopírovat účinky endokanabinoidů.

Objevení a výzkum endokanabinoidního systému (ECS) ukázaly, že k jeho správnému fungování musí v těle existovat lipidy, které na jeho receptory působí. Mezi dosud nejzkoumanější z těchto lipidů patří 2-AG a anandamid, kterým se říká endokanabinoidy. V testech na zvířatech^[3] vykazovali oba agonisté slibné výsledky u subjektů trpících chronickými zánětlivými chorobami v centrální nervové soustavě či gastrointestinálním traktu. Jako důsledek výsledků těchto studií začalo mnoho vědců věřit, že uvědomělé a specifické intervence v endokanabinoidním systému mohou odhalit nové terapeutické možnosti. Je však proto nutné dále zkoumat signální zprávy vysílané a přeposílané prostřednictvím endokanabinoidního systému.

Role endokanabinoidů v ECS

Endokanabinoidní systém byl pojmenován podle rostliny konopí, jejíž látky se velmi podobají kanabinoidům v lidském těle.

Dobrým příkladem této skutečnosti je endokanabinoid 2-AG neboli 2-arachidonylglycerol. Tento kanabinoid se stejně jako většina fytokanabinoidů váže na receptory CB1 a CB2 a jejich prostřednictvím posílá zprávy napříč nervovým systémem. Vědci si všimli, že 2-AG může stimulovat pocit hladu, podílet se na hypotenzi, ochraně nervů a dalších psychologických procesech.

Prostřednictvím CB1 receptorů může 2-AG regulovat apetit, což z něj dělá užitečného pomocníka například při problémech s obezitou.^[4] Tato skutečnost by také mohla být důvodem, proč jsou endokanabinoidy přítomné v mateřském mléce.^[5] Lipidy u novorozeňat stimulují přirozený sací reflex, který je pro přežití zcela rozhodující.

Ovládání procesu stárnutí je samozřejmě také předmětem velkého zájmu. Veškeré pokusy efektivně se vypořádat s Alzheimerovou chorobou, nebo se proti ní alespoň chránit, bohužel zatím skončily neúspěšně. Klinické studie o THC však odhalily nové poznatky:

Jednou z nejdůležitějších rolí endokanabinoidního systému je kromě detekce nemocných nervových buněk a zánětu také jejich prevence v podobě zastavení gliových buněk během zánětu. Vědci si dlouho lámali hlavu nad tím, jak endokanabinoidy s gliovými buňkami vlastně komunikují. V kontrastu s informace předávajícími látkami, jako jsou například 2-AG a anandamid, se gliové buňky neváží na CB1 receptory a pokud ano, jedná se o vzácný úkaz.

Předpokládá se, že gliové buňky vyhledávají neurony za účelem pomoci s přenosem, ve kterém působí jako křižovatky. Určité neurony nakonec signály přenáší do různých CB1 receptorů.^[6] Tyto asistenční neurony se aktivují okamžitě po jakémkoliv náznaku infekce. Alespoň co se myší týče, je možno usoudit, že neurony určitým způsobem ovládají aktivitu gliových buněk.

Gliové buňky a 2-AG endokanabinoidy

Zdá se, že gliové buňky v myších jsou schopny detekovat poruchy či bakteriální infekce, což má za následek změnu toho, jak fungují.

V reakci na tuto skutečnost tělo začne produkovat své vlastní endokanabinoidy. Neurony tuto aktivitu zachytí a stimulují okolní receptory CB1. Zatímco upravují imunitu, signály přenáší také do nervových buněk. Nervové buňky používají k přenosu “zprávy o stavu“ pro gliové buňky protein, čímž se reguluje zánětlivá reakce. Jedním z endokanabinoidů, který neurony produkují a uvolňují, je 2-AG.

Co se stane, když mozek zpomalí produkci endokanabinoidů?

Zpomalení produkce kanabinoidů jde ve skutečnosti ruku v ruce se zvyšujícím se věkem. Jedná se o přirozený proces. Stejné účinky má také například demence u pacientů s Alzheimerovou chorobou. Předpokládá se, že v těchto případech již receptory CB1 nejsou dostatečně stimulovány, což znamená, že gliové buňky nemohou regulovat záněty a reakce imunitního systému nastává okamžitě po smrti neuronů. Toto narušení znamená, že informace již nemohou putovat dál a komunikace je omezena. Pacientům v pokročilém stádiu Alzheimerovy choroby dokonce mohou odumírat celé nervové buňky.

Endokanabinoidní systém tedy hraje určitou roli i u vývoje demence.

Tetrahydrokanabinol (THC) a kanabidiol (CBD) by v těchto případech mohly hrát velmi důležitou roli. I přesto, že se částečně překrývají se strukturami kanabinoidů produkovaných lidským tělem, mohou mít antioxidační účinky a tlumit záněty. Věří se, že THC i CBD dokonce mohou podporovat růst tkáně v nervové soustavě.

Anandamid

Anandamid (také známý jako arachidonoylethanolamid) je druhým nejrozšířenějším a nejstudovanějším endokanabinoidem. Pochází z arachidonová nenasycené mastné kyseliny. Tato mastná kyselina se ve vysoké koncentraci nachází v centrální nervové soustavě.

Anandamid objevili v roce 1992 farmakolog William Anthony Devane společně s českým chemikem Lumírem Ondřejem Hanušem. Jeho jméno je odvozeno od starého indického slova “Ananda“, které je možno volně přeložit jako radost, rozkoš či blaho.

Stejně jako fytokanabinoidy pocházející z konopí, i anandamid disponuje schopností vázat se na receptory CB1 a CB2. Ve větším množství dokonce dokáže potlačit určité elementy (například THC) konopí uvnitř ECS.

Anandamid a THC se dobře rozpouští v tucích, ale jejich struktura se velmi liší, a to i přes to, že jsou oba tyto kanabinoidy trojrozměrné.

Anandamid je produkován v tkáních a buněčných membránách. Anandamid vzniká syntézou z kyseliny arachidonové a ethanolaminu nebo z enzymů fosfodiesterázy, ^[7] ale jeho životnost není příliš dlouhá, což je z části kvůli jeho rozpustnosti v tucích.

Anandamid používá stejná vazebná místa endokanabinoidního systému jako THC a CBD, ale váže se také na další receptory. V závislosti na dávce je anandamid také schopen z kanabinoidních receptorů vytlačit psychoaktivní látky.

Může například cílit na iontové kanály ve smyslových nervových buňkách, které jsou součástí centrální a periferní nervové soustavy a působí také jako receptory bolesti. Jedním z jejich úkolů je také posílat signály o bolestivých podnětech. Receptor TRPV1 je také zodpovědný za vnímání teploty a chutí.

Mezi další endogenní ligandy v endokanabinoidním systému patří:

- NADA - N-Arachidonoyl dopamin

- OAE - Virodhamin

- 2-AGE 2-arachidonoylglycerol

- Pregnenolon

- LPI - lysofosfatidylinositol

Anorexie a kachexie

Anorexie (ztráta chuti k jídlu) a kachexie (výrazné hubnutí v kombinaci s pocity slabosti a chudokrevností) jsou dva nespecifické symptomy vážných nemocí, které ovlivňují lidský apetit. Tyto symptomy mohou být součástí vážných autoimunitních a nádorových onemocnění, a pokud nejsou včas adresovány, mohou vyústit ve velmi vážné fyzické komplikace, které v určitých případech vyžadují dlouhodobou umělou stravu.

Kachexie také může vést k viditelnému úbytku svalové hmoty. Postižení pacienti často pociťují nepohodlí, nevolnost a jsou velmi unavení a neschopní vykonávat jakoukoliv činnost. V kontextu s těmito chorobami je častým symptomem také úzkost a deprese.

Endokanabinoidní systém v lidském těle zodpovídá za regulaci pocitu hladu a udržování homeostáze. Zde přichází na scénu třetí (méně známý) receptor kanabinoidního systému, který se jmenuje GPR55. Prostřednictvím jeho interakce s kanabinoidy může zvyšovat obsah intracelulárního vápníku v buňkách a neuronech.^[8] Tento receptor je důležitý, protože lidské tělo v těchto zmíněných případech získává méně energie, než potřebuje. Následkem rozkladu svalů či zastavení jejich růstu je nedostatek různých látek - například vápník, vitamín D a fosfát. Nastává riziko osteoporózy (řídnutí kostní tkáně) a rozklad kostní hmoty, což může vést také ke zvýšené křehkosti zubů.

Mozek na vzniklou situaci reaguje sníženým výkonem a postižený může být také imunitní systém, který ztrácí na síle a již není schopen tělo podporovat v boji proti infekcím. Dobrou zprávou je, že narušený imunitní systém se může po vyléčení vrátit do původní síly.

Anandamid je prostřednictvím CB1 receptorů endokanabinoidního systému schopen regulovat a Stimulovat chuť k jídlu.^[9] Nedostatek anandamidu naopak může vést k poruchám příjmu potravy. Vědci v různých studiích odhalili náznaky spojení mezi endokanabinoidy a stimulací metabolismu. ^[10]

Stimulovat metabolismus mohou nejen endokanabinoidy, ale také kanabinoidy pocházející z konopí. Uživatelům konopí jistě není nijak cizí pocit hladu, který po konzumaci konopí často nastává. Tyto účinky mohou být užitečné pro pacienty trpící například pokročilým stádiem rakoviny.

Vědci z University of Chicago také zjistili, že hlad po nedostatku spánku má za následek endokanabinoidní systém. Studie ukázaly zvýšení hladiny endokanabinoidů o 33% poté,^[11] co byla doba spánku pacientů snížena na polovinu. U pacientů se také zvýšila chuť po vysokokalorických svačinách. Výzkumníci věří, že za tímto zvýšením chuti k jídlu může být 2-AG.